Étude sur le mononucléotide de nicotinamide et le vieillissement

Des études cellulaires et animales suggèrent qu'une augmentation des taux de nicotinamide mononucléotide peut soulager, voire inverser, les affections liées à l'âge en stimulant le métabolisme du NAD+.

Alors que l'espérance de vie continue de s'allonger dans le monde, le nombre de personnes à la recherche de solutions pour les affections liées à l'âge augmente également. Le nicotinamide mononucléotide est l'un des principaux précurseurs du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+), une enzyme essentielle à diverses fonctions cellulaires critiques, notamment le métabolisme, la réparation de l'ADN, la croissance et la survie cellulaires. Les résultats impressionnants obtenus lors d'études cellulaires et animales, ainsi que d'essais cliniques, alimentent un marché de plusieurs millions de dollars pour les compléments alimentaires à base de NMN.

« Chez les rongeurs, le NMN atténue les effets néfastes de la diminution du NAD⁺ avec l'âge et améliore significativement plusieurs fonctions métaboliques », explique Samuel Klein, médecin et nutritionniste à la faculté de médecine de l'université Washington de Saint-Louis, aux États-Unis. « Cela a conduit à la commercialisation du NMN dans le monde entier comme complément alimentaire, avec très peu de données confirmant ses effets bénéfiques chez l'homme. »

Les produits de santé et cosmétiques contenant du NMN gagnent en popularité en Amérique du Nord, en Europe et en Chine. Le marché mondial du NMN était évalué à 253 millions de dollars américains en 2020 et devrait atteindre 386 millions de dollars américains d'ici fin 2027¹.

Mais quelles preuves avons-nous des effets anti-âge du NMN chez l'homme ? Cet article examine certaines études publiées depuis 2015 qui ont évalué les effets du NMN sur le métabolisme humain et le vieillissement cutané.

Pourquoi le NAD⁺ est-il important ?

Le NAD⁺ est présent en abondance dans les mitochondries, le cytoplasme et le noyau cellulaires. Il est nécessaire à l'ajout de poly-ADP ribose aux protéines et à l'activité de désacétylation des enzymes sirtuines, essentielles à la régulation de la croissance cellulaire, du métabolisme énergétique, de la résistance au stress, de l'inflammation, du rythme circadien et de la fonction neuronale².

Le NAD⁺ est synthétisé à partir de sources telles que le NMN, le tryptophane, l'acide nicotinique, le nicotinamide riboside et la nicotinamide. Les précurseurs du NAD⁺ sont présents en faibles quantités dans les aliments naturels, tels que le lait de vache, les légumes et la viande. Ces précurseurs pénètrent dans les cellules par différents moyens : le NMN est probablement transporté à travers les membranes cellulaires par le transporteur Slc12a8³, le nicotinamide riboside pénètre dans les cellules via les transporteurs de nicotinamide riboside⁴, et le nicotinamide diffuse dans les cellules en raison de sa petite taille.

 L’absorption des précurseurs du NAD⁺ varie selon les tissus, mais une diminution du NAD⁺ avec l’âge est observée dans plusieurs tissus (voir image). La concentration moyenne de NAD⁺ dans les échantillons humains est plusieurs fois inférieure chez l'adulte que chez le nouveau-né⁵. Cette baisse du taux de NAD⁺ a été attribuée à une synthèse réduite et à une consommation accrue, cette dernière incluant la dégradation par la NADase CD38 (réf. 6) et la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP).

Une baisse du taux de NAD⁺ est associée à un large éventail de signes du vieillissement, des rides aux troubles métaboliques et aux maladies neurodégénératives. De plus, diverses manipulations métaboliques prolongeant la durée de vie chez la souris, telles que l'exercice, la restriction calorique et des habitudes de sommeil régulières, fonctionnent en partie en augmentant les niveaux de NAD⁺ , ce qui étaye l'idée selon laquelle la stimulation du métabolisme du NAD⁺ pourrait contribuer à prolonger la durée de vie humaine en bonne santé et, potentiellement, la durée de vie⁷.

Les chercheurs et les développeurs de médicaments explorent trois principales approches pour augmenter les niveaux de NAD⁺  : la supplémentation en précurseurs du NAD⁺ (principalement le NMN et le nicotinamide riboside) ; l'activation des enzymes de biosynthèse du NAD ; et l'inhibition de la dégradation du NAD⁺. Bien que ces trois stratégies aient démontré des bénéfices pour la santé dans des modèles murins de maladies humaines, seule la supplémentation en précurseurs du NAD⁺ est actuellement explorée chez l'humain.

Avantages de l'augmentation du métabolisme du NAD⁺ dans des modèles animaux

La stimulation du métabolisme du NAD⁺ par le NMN ou le nicotinamide riboside prolonge l'espérance de vie et atténue les maladies liées au vieillissement prématuré chez la souris. L'administration orale de NMN à long terme (12 mois) supprime la prise de poids liée à l'âge, améliore le métabolisme énergétique, améliore la sensibilité à l'insuline et prévient les modifications de l'expression génétique liées à l'âge⁸. Après traitement, le métabolisme et les niveaux d'énergie des souris âgées ressemblent à ceux des souris plus jeunes.

Evandro Fei Fang, gérontologue moléculaire à la tête d'un laboratoire anti-âge à l'Université d'Oslo, en Norvège, a étudié les effets des traitements augmentant le NAD⁺ intracellulaire sur des modèles animaux de maladies liées au vieillissement accéléré, telles que l'ataxie-télangiectasie et le syndrome de Werner, et de maladies neurodégénératives, dont la maladie d'Alzheimer. « Le NAD⁺ participe à un large éventail de voies cellulaires liées à la survie et au fonctionnement neuronal », explique Fang.

Avec Vilhelm Bohr du National Institute on Ageing de Baltimore, aux États-Unis, l'équipe de Fang a montré qu'en stimulant la réparation de l'ADN neuronal et en dégradant sélectivement les mitochondries endommagées par mitophagie, le NMN peut protéger les neurones contre les protéines agrégées pathologiques, telles que la protéine p-tau, et améliorer la mémoire dans des modèles animaux de la maladie d'Alzheimer, ainsi que la durée de vie et la santé des modèles animaux présentant des maladies liées au vieillissement accéléré⁹. Ces résultats pourraient souligner l'importance du maintien de la qualité mitochondriale pour un vieillissement en bonne santé et du NMN comme stratégie de prévention du dysfonctionnement mitochondrial.

Des essais précliniques aux essais cliniques du NMN

Ce n'est que ces dernières années que les chercheurs ont commencé à examiner les effets du NMN dans le cadre d'essais contrôlés randomisés afin de déterminer si les effets observés sur des cellules et des modèles animaux étaient transposables à l'homme. En 2016, des chercheurs de la faculté de médecine de l'université Keio ont lancé la première étude clinique au monde visant à évaluer la sécurité du NMN chez l'homme (UMIN000021309). Ils ont constaté que chez dix hommes japonais en bonne santé, une administration orale unique de NMN (entre 100 et 500 mg) était sûre et efficacement métabolisée sans entraîner d'effets indésirables significatifs¹⁰. Les participants ont jeûné toute la nuit précédant la prise des capsules de NMN, puis n'ont consommé que de l'eau pendant les cinq heures suivantes, jusqu'à leur examen physiologique.

Toutes les doses ont été bien tolérées ; les chercheurs n'ont constaté aucun problème gastro-intestinal ni aucune modification de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle, de la saturation en oxygène, de la température corporelle, des paramètres ophtalmiques ou de la qualité du sommeil. De plus, l'analyse des échantillons de sang et d'urine n'a révélé aucun changement après la consommation de NMN, à l'exception d'une augmentation de la bilirubine sérique et d'une diminution de la créatinine sérique, du chlorure et de la glycémie. Ces changements se situaient tous dans les limites de la normale, ce qui a conduit les chercheurs à conclure que l'administration d'une dose maximale de 500 mg de NMN est sûre et constitue une stratégie viable pour atténuer les affections liées au vieillissement chez l'homme.

Encouragés par ces résultats, Klein et ses collègues ont évalué les effets métaboliques du NMN chez les femmes de plus de 55 ans¹¹. « Nous avons choisi des femmes ménopausées car des études sur des rongeurs ont montré que les femelles sont plus réactives que les mâles et que les animaux plus âgés sont plus réactifs que les jeunes », explique-t-il.

Dans ce petit essai clinique, 13 femmes ménopausées prédiabétiques, en surpoids ou obèses, ont pris 250 mg de NMN par voie orale quotidiennement pendant 10 semaines, tandis que 12 autres ont reçu un placebo quotidiennement pendant la même période. « Le groupe prenant du NMN a constaté une amélioration spectaculaire de la sensibilité musculaire à l'insuline », explique Klein.

NMN et traitements cutanés

Le NMN s'est également imposé comme une solution potentielle au vieillissement cutané. Une étude récente a montré que le NMN associé à la bactérie intestinale Lactobacillus fermentum TKSN041 protégeait la peau de souris des dommages causés par les rayons ultraviolets B¹², principale cause du vieillissement cutané prématuré. Cet effet a été observé malgré l'administration intragastrique du NMN, car il ne peut traverser la barrière cutanée en raison de sa forte solubilité dans l'eau.

Yoshihiro Uto, de l'Université de Tokushima au Japon, travaille sur une technologie de pénétration cutanée (un système d'administration de médicaments par nanoparticules) permettant au NMN de pénétrer dans les cellules cutanées humaines et observe ses effets sur les fibroblastes et les kératinocytes. « Nous étudions si l'utilisation de notre système de distribution de particules pour administrer du NMN aux cellules cutanées peut freiner le vieillissement cellulaire et activer la division cellulaire, l'activité mitochondriale et la production d'acide hyaluronique », explique-t-il. L'acide hyaluronique est une molécule de sucre naturellement présente dans la peau, les yeux et le liquide synovial des articulations. Il fixe l'eau, contribuant ainsi à la rétention d'eau et à l'amélioration de l'élasticité et de la fermeté de la peau. Uto et ses collègues ont développé une crème contenant du NMN et un système breveté destiné à stimuler l'autophagie, qui élimine les composants cellulaires endommagés ou inutiles. Ils testent actuellement son efficacité sur des personnes d'âge moyen.

La voie à suivre

Les experts s'accordent à dire que des études complémentaires sur la régulation de l'homéostasie du NAD⁺ et sur ses effets et ceux de ses précurseurs sur l'épigénome, le transcriptome, le protéome et le métabolome, à l'aide de méthodes à haut débit, sont indispensables. De plus, des essais cliniques supplémentaires sont nécessaires pour établir rigoureusement les plages de doses thérapeutiques et toxiques du NMN. Ces essais devraient inclure des hommes et des femmes et être menés chez des sujets sains et malades.

Klein, Fang et d'autres chercheurs poursuivent leurs travaux sur des essais cliniques portant sur la sécurité de l'administration à long terme du NMN et ses effets sur les personnes en bonne santé. Parmi les essais sur le NMN en cours ou dont les résultats n'ont pas encore été publiés figure une étude de phase II (UMIN000030609), menée par la faculté de médecine de l'université Keio au Japon, qui examine la pharmacocinétique et les métabolites du NMN, ainsi que ses effets à long terme sur le métabolisme du glucose chez des adultes en bonne santé. Une autre étude, menée à l'université d'Hiroshima, examine l'effet d'une consommation prolongée de NMN sur les taux hormonaux chez des personnes en bonne santé (UMIN000025739). Les résultats de ces études approfondiront notre compréhension du potentiel des thérapies boostant le NAD⁺ pour prolonger la longévité en bonne santé.

« Prouver les effets du NMN chez l'homme permettra de garantir que les produits contenant du NMN soient correctement réglementés et étiquetés afin que leurs bénéfices potentiels puissent être ressentis par un plus grand nombre de personnes », conclut Uto.

Le curcuma, l'EGCG, la quercétine et le resvératrol, ainsi que neuf autres composés, sont présents dans le complément anti-âge de Perpetua Life AEON.

AEON est actuellement le complexe anti-âge le plus complet du marché et le complément le plus recommandé. pour la prolongation de la vie par un certain nombre de chercheurs de premier plan et d'oncologues du monde entier.